Autor: Sandra García

La búsqueda de anticuerpos capaces de bloquear la propagación priónica en muestras de sangre de la población general ofrece resultados prometedores

La inmunoterapia, concretamente el uso de anticuerpos contra proteínas malplegadas o agregados proteicos, ha sido ampliamente estudiada como tratamiento contra diferentes enfermedades neurodegenerativas. Aunque su efectividad sigue siendo un tema de debate y controversia, hay evidencias que apoyan que tanto la inmunización activa (con vacunas que hacen que nuestro cuerpo genere anticuerpos) como la pasiva (con anticuerpos directamente inyectados) desagregan los acúmulos proteicos confiriendo cierta protección, según estudios realizados en modelos animales. En este sentido, el grupo de Adriano Aguzzi, del Hospital Universitario de Zurich, ha publicado un nuevo estudio sobre el desarrollo de anticuerpos como terapia contra las enfermedades priónicas.  En este trabajo, se realizó una búsqueda masiva de anticuerpos que pudieran unirse a la proteína de prion (PrP). Una de las principales novedades que aporta el estudio consiste en que buscaron específicamente anticuerpos dirigidos contra una región concreta de la PrP, ya que en estudios previos observaron problemas de neurotoxicidad asociada a los anticuerpos que se unían a otras zonas.

En una primera fase, utilizaron una biblioteca de bacteriófagos (virus que infectan a bacterias) que producían en su superficie un repertorio de anticuerpos humanos sintéticos (un muestrario de miles de anticuerpos diferentes que podrían existir en los seres humanos), y a los que se testó con diferentes fragmentos de la PrP. De esta forma seleccionaron un total de 22 anticuerpos que se unían de forma específica a la zona de interés de la PrP.

En la segunda fase comprobaron si los anticuerpos seleccionados eran tóxicos para las neuronas o si por el contrario eran neuroprotectores tal y como se esperaba, descartando aquellos que desencadenaban una respuesta neurotóxica. Una vez descartados los anticuerpos con efectos perjudiciales, se evaluó el efecto de estos anticuerpos en la propagación priónica. En este ensayo solamente uno de los anticuerpos detectados previamente mostró la capacidad de inhibir la propagación priónica de forma significativa.

Por último, buscaron un equivalente de este anticuerpo detectado en las 2 fases anteriores en muestras de sangre  de diferentes donantes. Con ello, se pretendía determinar si los anticuerpos seleccionados a través de bibliotecas se parecían a alguno de los anticuerpos existentes en la naturaleza y si, estos últimos, también tenían actividad antipriónica. Aunque no encontraron ninguno idéntico al detectado en las primeras fases, dieron con al menos cuatro anticuerpos que mostraban muy pocas diferencias y que podrían, por tanto, tener un efecto protector frente a las enfermedades priónicas en aquellos individuos que tuvieran niveles elevados de los mismos.

Tras demostrar que podrían existir anticuerpos protectores frente a los priones en humanos, escogieron un grupo numeroso de individuos seleccionados al azar y estudiaron la presencia en sangre de anticuerpos que se unieran a la PrP. De los 37894 seleccionados, 21 individuos mostraron un alto número de anticuerpos que se unían a la PrP humana, es decir, un 0.06% de los individuos analizados mostraron niveles elevados de anticuerpos capaces de unirse a la PrP. Ninguno de estos pacientes mostraba signos de la enfermedad, ni mutaciones en el gen del prion (PRNP) que pudiesen indicar una enfermedad priónica latente o activa a pesar de mostrar niveles elevados de anticuerpos. Estos ensayos se repitieron en 3 de los 21 individuos durante más de un año, mostrando los mismos niveles de anticuerpos, indicando que estos son estables en el tiempo. Además, los anticuerpos de estos individuos eran capaces de reconocer diferentes zonas de la PrP, lo que demostraría, aunque con una frecuencia muy baja, la existencia de anticuerpos contra la proteína priónica humana de forma natural.

De este extenso estudio se puede concluir que existen anticuerpos contra la PrP en humanos de forma natural, aunque se necesitan más estudios para detectar anticuerpos muy específicos, que se unan a regiones muy concretas de la PrPSc, que no sean neurotóxicos y, además, que posean actividad neuroprotectora. El estudio también revela que los individuos que presentan altos niveles de anticuerpos contra la PrP no sufren enfermedades de tipo autoinmune, por lo que podrían resultar en una estrategia terapéutica segura en caso de detectarse los anticuerpos que cumplan con todas las condiciones mencionadas.

Debido a que la PrPSc tiene la misma secuencia aminoacídica que la PrPC se ha observado un fenómeno de tolerancia por parte del sistema inmunitario en el caso de las enfermedades priónicas, que hace que la respuesta inmunitaria contra los priones sea muy limitada o incluso inexistente. Por ello, la presencia de elevados niveles de anticuerpos contra la PrP en un 0.06 % de la población, que además no muestra indicios de enfermedad priónica ni de problemas autoinmunes resulta sorprendente. Esto puede deberse a que estos anticuerpos estén en un estado latente, siendo la formación incipiente de PrPSc la que induce la respuesta inmunitaria contra los priones que, sin embargo, a causa del envejecimiento del sistema inmunitario, se acabaría desarrollando una enfermedad priónica en edades avanzadas.

Aun así, dado el desconocimiento acerca de la posible respuesta inmunitaria frente a los priones, y en vista de los resultados obtenidos en este estudio, es de gran interés seguir investigando en el campo de la inmunoterapia para descubrir potenciales nuevas estrategias terapéuticas contra las enfermedades priónicas.

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