Autor: Carlos Díaz-Domínguez

Actualmente, los tratamientos farmacológicos para enfermedades neurodegenerativas se centran en mantener las capacidades del paciente, retrasando en lo posible el declive cognitivo y funcional, aunque por el momento, sin alterar realmente la patología subyacente. Por el contrario, las terapias modificadoras de la enfermedad buscan detener el proceso patológico principal que desencadena los síntomas de la enfermedad. El éxito de estas terapias modificadoras de la enfermedad en el caso de las prionopatías y otras enfermedades neurológicas depende, en gran medida, de la posibilidad de comenzar el tratamiento lo más pronto posible, antes de que se produzca un daño neurológico irrevocable.
Partiendo de esta base, existe una necesidad imperiosa de identificar biomarcadores y cambios neuropsicológicos que permitan el diagnóstico en un estadio preclínico (en el que aún no se muestran signos o síntomas de la enfermedad) de pacientes sanos en riesgo de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa.
En lo concerniente a las enfermedades priónicas humanas, estas se pueden clasificar en tres tipos: esporádicas, genéticas y adquiridas. El tipo más común, el esporádico, no puede ser diagnosticado antes del comienzo de la enfermedad debido a que ocurre de forma espontánea y, por el momento, es impredecible. Sin embargo, los individuos en riesgo de padecer una enfermedad priónica, ya sean de tipo genético o adquirido, sí pueden ser identificados mediante estudios genéticos o el diagnóstico de un familiar en el primer caso, o mediante el análisis de la potencial vía de exposición a la enfermedad en el segundo caso. En lo que respecta a los individuos en riesgo de padecer una enfermedad priónica genética, las técnicas de imagen y los biomarcadores neurofisiológicos han mostrado un uso limitado en la predicción del inicio de la enfermedad, que puede aparecer tanto a edades tempranas, como durante la adolescencia o a una edad muy avanzada, dificultando así el diseño de ensayos clínicos preventivos.

Debido a esto, el grupo de Diana Caine utilizó la aparición de los síntomas de enfermedad priónica como herramienta diagnóstica, demostrando que, en los estadios tempranos, los pacientes muestran un patrón característico de déficits cognitivos. Los signos clínicos iniciales incluyen un deterioro prominente de las funciones ejecutivas, disfunción parietal, afasia dinámica y una velocidad motora reducida. Debido a que estas disfunciones cognitivas surgen en un contexto de trastorno del movimiento (frecuentemente ataxia y/o mioclonías), la enfermedad priónica se enmarcaría en el grupo de trastornos del movimiento asociados con demencia, en el que se incluyen también la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de los cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington, entre otras.

En este contexto, los grupos de Snowden, Brandt y Martinez-Horta estudiaron si estos mismos déficits cognitivos que caracterizan el debut de la enfermedad podrían ser útiles también para predecir la aparición de síntomas en pacientes en riesgo de padecer una enfermedad neurodegenerativa genética. Estos estudios se llevaron a cabo en el marco de la enfermedad de Huntington, una enfermedad neurodegenerativa que, al igual que las prionopatías genéticas, presenta un factor hereditario. De este modo, individuos asintomáticos con una predisposición genética a desarrollar la enfermedad de Huntington, así como a individuos sin dicha predisposición, se sometieron a pruebas cognitivas y análisis psicológicos, a lo largo de un tiempo. Con estos estudios se concluyó que aquellos individuos con predisposición genética presentaban ligeros deterioros cognitivos, un rendimiento ligeramente reducido en ciertas tareas psicomotoras y una mayor irritabilidad y apatía que precedían a los signos neurológicos más graves que caracterizan el inicio de la fase clínica de la enfermedad.

Dado que este análisis nunca se ha realizado para las enfermedades priónicas humanas, el grupo de Diana Caine llevó a cabo un estudio de la evolución motora, cognitiva y psicológica de tres grupos de pacientes (individuos con prionopatías genéticas, individuos con predisposición genética a padecerla e individuos sin predisposición genética) durante más de 10 años, con el fin de describir una serie de déficits cognitivos que ayudaran a diagnosticar la enfermedad priónica de forma temprana.
El análisis de las actividades motoras y cognitivas de los pacientes se realizó mediante una serie de pruebas simples como el test de Stroop y el test del trazo, entre otras. En el test de Stroop, relacionado con las capacidades ejecutivas, se mide el tiempo de reacción del sujeto cuando realiza una prueba en la que debe indicar el color de la tinta con la que está escrita una palabra, que no coincide con su significado (por ejemplo, al ver la palabra verde, el individuo dirá rápidamente que el color en el que está escrita es verde, ya que coincide con el significado de la palabra, pero al leer la palabra perro, el sujeto retrasará su respuesta debido al tiempo necesario para procesar que el color en el que está escrita al no estar relacionado semánticamente con la palabra, siendo este tiempo o interferencia mayor en el caso de la palabra amarillo). Por su parte, el test del trazo evalúa la atención, flexibilidad de pensamiento y habilidad visoespacial y se compone de dos partes; una en la que hay que unir por orden numérico con una línea una serie de números colocados desordenadamente, y otra en la que hay que unir números y letras en orden numérico y alfabético, respectivamente, intercalando unos con otros (1-A-2-B-3…), también colocados desordenadamente.

Con este tipo de pruebas se llevaron a cabo dos estudios, uno transversal y otro longitudinal. Un estudio transversal es aquel que se hace en un determinado momento común para todos los grupos. En el caso de los tres grupos descritos (individuos con prionopatías genéticas, individuos con predisposición genética a padecerla e individuos sin predisposición genética) ese momento común hace referencia a aquel en el que todos los individuos presentan una misma puntuación MRC. La escala de clasificación de enfermedades priónicas del Consejo de Investigación Médica del Reino unido, o MRC por sus siglas en inglés, evalúa los dominios de la función cognitiva, el habla, la movilidad, el cuidado personal/alimentación y la continencia, de acuerdo con su importancia relativa documentada por las entrevistas a cuidadores. Así, este análisis transversal reveló que los pacientes que experimentaban los primeros signos, pero que eran funcionalmente independientes para las actividades de la vida diaria (MRC = 20, la puntuación máxima de la escala), desempeñaron peor una serie de pruebas que los pacientes sanos sin predisposición genética con la misma puntuación MRC. Esto demostró que los cambios cognitivos específicos están presentes en las primeras etapas del inicio de la enfermedad, antes de que aparezcan los signos más importantes e incapacitantes.

El estudio longitudinal se llevó a cabo con los tres grupos a lo largo de más de 10 años, analizando su evolución en el tiempo. En él se observó que aquellos pacientes que, en el momento del inicio del estudio no presentaban signos de enfermedad neurológica y que desarrollaron la enfermedad mientras estaban bajo investigación (“converters”), podían diferenciarse de los pacientes con susceptibilidad genética que no llegaban a desarrollar síntomas a lo largo de los 10 años de investigación. Además, en este estudio también se observó un aumento en los niveles de ansiedad de los “converters” antes del inicio de los primeros síntomas clínicos, aunque no significativo.
En definitiva, estos estudios sugieren que se puede observar un cambio cognitivo sutil en los pacientes con predisposición genética a padecer la enfermedad antes de la aparición de los primeros síntomas clínicos que confirman el inicio de la misma. Aunque hace falta un estudio más riguroso de este hecho para poder establecer un cuadro clínico presintomático bien definido, esta información abre la puerta a la posibilidad de una rápida administración de un futuro tratamiento anti-priónico basado en terapias modificadoras de la enfermedad.